今儿一上线不久，有位美女就提醒看到新闻，说满世界的HIV大进展呢，一狗，原来是这么一则：据新华社电 美国和泰国研究人员24日共同宣布，双方合作开发试验的一种“联合疫苗”可以将人体感染艾滋病病毒的风险降低31．2％。这是人类首次获得具有免疫效果的艾滋病疫苗。

　　真是个令人振奋的消息啊！

　　为了赶这个趟儿，显示我们反应迅速，我找了一篇以前写的关于艾滋疫苗研究的文章，这就贴上。希望是抛砖引玉，马上有更加懂行的松鼠跟进。

　　作为人类所能拥有的最有效的公共卫生安全手段之一，疫苗帮助我们把天花从这个星球上扫地出门了，也差不多在脑灰质炎身上完成了同样的伟业，不过，迄今仍有大批无法用疫苗控制的传染性疾病出没在我们周围：登革热、埃博拉、C型肝炎、疟疾、SARS、肺结核……这份长长名单上，艾滋病可能是最最令人不安的名字。

　　2005年全世界新的艾滋病感染者达到了410万，2001～2005年间抗逆转录病毒治疗的增长人数为100万——人们早就发现，凭借现有的治疗手段根本控制不了它那毁灭性的渗透侵蚀，即便能够在一定程度上减少死亡，但情况如此复杂，并且费用急剧上升，对那些贫穷的艾滋病重灾国家无疑是一个无法承受的负担。

　　三部曲

　　解决这个问题的关键是能够得到有效的疫苗。以往，疫苗要么是用活性减弱至不能引发疾病的病原体、要么是用死去的或者没有繁殖能力的病原体制成，由于它包含原病原体的生物特征，但不具有那么强烈的感染性和破坏性，所以人体接种后能够在安全的条件下形成针对原病原体的抗体。后来基因技术的出现，又给疫苗设计带来了另一个方向，就是选择性引入病原体的部分基因，这样能够大大降低整体引入的风险。这个方法最初实现于一种乙肝疫苗的开发，那是在1984 年，HIV病毒能够引发艾滋病被确认后不久，科学家很快想到，这也是一条研制HIV疫苗好法子。

　　把设想运用到实践中去，需要经历三部曲：概念－合成－试验，一路上随时遭遇拦路虎。首先遇到的困扰就是人们还不十分清楚HIV的传递机制以及人类免疫系统对此的反应，于是也不能确定疫苗当中应该包含有HIV病毒的哪一部分，并且，是以什么方式存在。19世纪，法国化学家、微生物学家和免疫学家巴斯德（Louis Pasteur，1822~1895年）找到了狂犬病疫苗，但他并不真正了解这其中的机理，只是通过不停地试验、不停地出错才获得成功。时至今日，这种瞎打瞎撞的情况并没有得到多大改观，HIV疫苗的研制仍然维持着经验主义独步天下的局面，所以疫苗设计者对试验的依赖当然是不言而喻。

　　一旦在实验室中合成了符合预期结构的候选疫苗，它就将被投入一系列的试验并逐步得到增强，开始在老鼠身上进行，然后轮到猴子。但是，动物模型尽管有一定作用，却不见得带来终极解决。事实上，唯一能和人一样被HIV感染的动物只有黑猩猩，但感染多年并不患病，而且它是稀有动物，不可能大量用于试验。而猴子是不能HIV感染的，它们只会被HIV的近亲，一种叫做猿免疫缺损病毒（SIV）的病毒感染，SIV在猴子身上引起的免疫缺陷症状与HIV在人身上引起的症状相同。于是科学家制造出了一种HIV和SIV的杂交种SHIV，这比使用SIV模型有了一大进步。

　　能够确定一种疫苗是否有效的方法只有进行人体试验。

　　能够进入临床试验的候选疫苗也只有很少一部分，试验分为三期，每个阶段都需要志愿者。Ⅰ期仅仅涉及几十个人，初步测试安全性和免疫反应，时间为 12～18个月，较容易实现。Ⅱ期的规模扩大到几百人，这个阶段主要研究免疫系统是否对疫苗产生反应，以及如何反应，持续2年。Ⅲ期进一步达到几千人，将在统计意义上决定疫苗是否有用，持续3~4年。目前全世界共有39个艾滋病疫苗试验正在进行中，仅3种进入了第三个阶段。

　　这几年还发展出了一个Ⅱb期，也称为“原理测试”阶段，算是补基础研究之白。

　　对于成熟的疫苗来说，第四阶段的试验也是不可忽略的：这是在一种疫苗已经获得了使用准许之后，鉴定其在控制条件以外是否真正有效，有效期有多长，有神么副作用。

　　在进入人体试验之前，研究者需要花一到两年时间去了解在哪里开展会比较合适，他们通过公众团体搜集各种信息，如一个地区的感染率和每年的新增比率。一般来说，试验总是选在感染高危人群中进行，招募自愿者主动参与，给他们分别注射疫苗或安慰剂（但本人并不知道注射的是哪一种）。在疫苗试验过程中，研究者仍然会提醒志愿者要注意使用现有的防范措施，如安全套、杀菌剂和干净的针头。因为，没人敢说疫苗是有效的。

　　此路不通

　　有效的疫苗能唤起人体的免疫系统进行自发有效的抵抗。免疫系统指一套识别并清除引起疾病的病原体的机制，它能够分辨出什么是入侵者，什么是自家人，并通过免疫反应来摧毁入侵者。人体主要有两种疾病特效免疫系统：体液免疫和细胞免疫。前者通过造出抗体蛋白，在血液中认出特殊的病原体如HIV，从而抢在它感染人体细胞之前就抑制它的活性。后者是在病原体感染了细胞之后产生的免疫反应，它的作用是认出并销毁已经被感染的自体细胞，这样病毒失去了存活条件，就不能复制增殖进而感染其他健康细胞了。

　　很多科学家相信对于HIV疫苗来说，两种免疫反应都是很重要的，但迄今他们还没有任何办法在非实验室条件下引起抗体反应即体液免疫。在上个世纪80 年代，按照以往其他疫苗的惯例，早期的艾滋病疫苗研究几乎把所有的主意力都集中在引发抗体反应上。有一种思路是制造出HIV病毒包膜的次级结构，经过纯化后把它当作疫苗来使用。不幸的是，虽然这些次级结构在实验条件下引发了抗体，但却未能对从感染者身上取得的病毒产生抗体。根据这个想法做成的疫苗，有一种已经深入到人体试验Ⅲ期，还是不得不以宣告失败告终。

　　要让人体对HIV病毒发生抗体反应，实在难如登天，这是由病毒的一些特性所决定的：它具有异常丰富的分支，能够快速变异，让免疫细胞来不及识别；强大的适应性使它有办法隐藏抗体可附着的抗原成分；它能与细胞发生结合，潜伏起来免受攻击，直至适当条件下被重新激活；它破坏对免疫反应至关重要的CD4+ 细胞；更恐怖的是，部分抗体甚至能助长HIV 的感染。

　　多年下来屡战屡败，此路看似不通。

　　当时有人注意到，在两种人身上存在着奇特的免疫现象：一种是长期暴露在HIV环境中却保持HIV阴性的人，称为长期暴露血清反应阴性者（exposed-seronegatives，ESNs），包括一些伴侣是病毒携带者的人，一些性工作者，以及一些接受携带者母亲哺乳的婴儿。另一种称为“长期未发展者”（long-term non-progressors，LTNPs），他们是HIV阳性者，但一直没有出现免疫缺陷，有的已经感染了20年以上，自己都不知道，因为从来没有出现过症状，他们血液中的病毒水平也非常低。研究发现ESNs和LTNPs对HIV有细胞免疫反应，但并无抗体反应。

　　这个事实促使不少研究者调整了原来的想法，意识到第一个艾滋病疫苗或许是一种与传统疫苗不同的疫苗。大多数疫苗从抗体反应入手用来防止感染，而第一个艾滋病病毒疫苗可能需要从细胞免疫入手，将用来防止或延迟受感染人群的发病。如此，一个新的概念——部分有效疫苗——应运而生。

　　方案种种

　　疫苗设计中的重大主题就是决定让这种疫苗针对HIV的哪一部分引起免疫反应。免疫系统所具有的抗原提呈细胞（antigen presenting cell）往往能自行将病原体蛋白“划分”为各个片断，称为抗原基。HIV总共包括9个基因（env，gag，pol，nef，tat，rev，vpr，vif，vpu），它们都可以成为免疫系统的目标，HIV疫苗研制中，好几种抗原基都被引入过，当然并不是引入得越多越好，更多抗原基固然可以避免遗漏有用的部分，但这同时也意味着疫苗的设计和制造都变得更为艰难复杂。并且载体也有一个“合作” 限制——它们不可能无限地接长病毒片断。例如Merck公司的Ad5疫苗就选用了3个：gag，pol和nef，他们的依据来源于一些感染者身上的特效T 细胞反应，分析认为这几个基因成为目标的几率较高。

　　HIV病毒

　　另一个促使他们作出选择的理由是这几个基因在几种HIV亚型中的变化性较小。HIV变体繁多：在北美和欧洲地区发现的HIV病毒大多相似，被称为B 亚型；在非洲，A、C、D亚型较常见；几种不同亚型混合的情况称作流通重组形式（circulating recombinant forms，CFRs），比如泰国地区，人们原以为当地较为广泛的是E亚型，后来发现是一种A亚型和E亚型的混合体，命名为CFR01-AE。HIV在全球的多种变体给疫苗研究带来了极大挑战，因为能够辨认一种亚型的免疫系统未见得能辨认其他亚型。因此比较常见的做法是将重心置于在各种亚型中形态都较稳定的基因上（就实际情况而言，env最善变，而gag还比较老实）。之前众多候选疫苗都针对B亚型，现在针对其他亚型的疫苗研究也逐步增多了。

　　如今，基于各种思想设计合成的HIV疫苗可谓五花八门——

　　DNA疫苗

　　这种疫苗包含了部分HIV基因和一些无害细菌的DNA（称为质体），1989年第一次制造出这种疫苗的时候，很多研究者相信它几乎带来了一场疫苗革命：它不仅在老鼠身上引起了免疫反应，而且生产起来既简单又便宜，还不需要冷冻保藏，这么多好处简直让人不敢相信自己的眼睛。果然，接下去就出问题了，它在人身上没有取得任何有意义的效果。但是有一部分科学家一直没有放弃DNA疫苗的思路，希望能够找到某种办法来。现在采取的做法是把它和其他疫苗配合使用，如最初使用DNA疫苗，几个礼拜后用一种活性载体疫苗来推进。

　　活性载体疫苗

　　它使用一种无害病毒作为载体将HIV病毒的一部分载入。病毒载体都有它的利与弊，这取决于它的特性，如能够“运送”多少病毒，感染哪一种主体病毒，在主体中存活多久，增殖的难易程度如何。有一种使用减弱了的感冒病毒腺病毒的疫苗大概是最有希望的活性载体疫苗，已经进入了“原理测试”阶段。另一种基于鸟类病毒金丝雀痘病毒的疫苗从1994年开始进行试验，目前进入了Ⅲ期。另一种利用了减弱的MVA病毒，该病毒的近亲被用来制造天花疫苗。新的载体还包括VEE 病毒，它能够感染免疫反应起始阶段的重要辅佐细胞——抗原呈递细胞；AAV病毒，它在主体内的存活时间较长，能够引起更强的免疫反应。有的实验室也使用减弱了的真菌，如酵母菌，南非的科学家们甚至在开发植物型载体，希望它们可以用来口服。

　　肽疫苗或脂肽疫苗

　　它包括HIV病毒的一些片段，可以是最能引起免疫反应的一段。然而早期的肽疫苗候选者都被否决了，因为引起的免疫反应微不足道。眼下法国的一个研究团队制出了和脂肪分子相连的肽链，看来此举有助于增强疫苗的致免疫力。有一种肽疫苗已经进入了Ⅱ期试验。另一种则用来作为金丝雀痘病毒疫苗的辅助，Wyeth公司也开发了一种肽疫苗。

　　值得一提的还有治疗性疫苗这个概念，它是针对被病原体感染的无症状携带者或已发病者而应用的一类新型疫苗，在某种范围内，因为目前对艾滋病患者采取的治疗方法和疫苗研制都致力于去实现HIV特效T细胞反应，这一共同之处使得科学家综合病原学与免疫学理论并结合应用提出了新的研究领域。

　　治疗型疫苗还没有出现过完全成功的先例，是一个充满挑战的课题，在已经进行过的同类型研究当中，急性炎症性皮肤病带状疱疹（herpes zoster）疫苗取得了不错的进展。Merck公司的Ad5疫苗正在进行两项治疗型试验。一种在载体上仅仅编入了单个抗原基，一种编入了3个抗原基，研究的目的是确定慢性感染者接受过抗逆转录病毒疗法（ART）之后在中断期间能否自行对病毒的复制产生控制。

　　最近，好几种候选疫苗都首次进入了治疗试验，包括GSK公司的一种引进nef/tat/gp120等基因的疫苗，VRC公司的多质体疫苗，还有 Wyeth公司的一种接入了细胞因子1L－12和1L－15的疫苗，它们都只是作为辅助。单独作为治疗药物进行研究的疫苗只有Dermavir，它几乎包含了HIV的整个基因组，在短尾猴身上引起了强烈的T细胞反应，目前刚刚进入第Ⅰ阶段人体试验。GSK的GW825780也是治疗型疫苗候选，但还没有真正在感染者身上开始试验，它的与众不同之处在于使用了一种特殊的设备，叫做基因枪或者颗粒介质表皮装置。基因枪将DNA质体涂覆到细微的金粒上，然后将这些颗粒“射”进皮肤。它的最大潜能是有可能直接引起抗体反应而非细胞反应。

　　放手一搏

　　长久以来，只有少数药品公司参与了HIV疫苗的研制，这和疫苗受到的重视和资金投入不够不无关系，正应了比尔·盖茨的一句话：“只有当政府出资的时候，市场才会为穷人服务。” 不过，说归说，信不信邪是另外一回事。盖茨赞助了IAVI，接下来的5年中会有2.27亿美元的投入该领域。

　　世界各地进行艾滋疫苗人体试验的试点分布

　　这场金钱、人才投入浩大无比的持久战，我们已经打到了什么阶段呢？

　　AIDSVax完成了大规模的试验，虽然没有获得成功，但是研究者认为它的意义还是非凡的，从该试验以及其他研究中得到的经验可以用于指导今后工作。本次大会关于HIV疫苗的一个卫星会议上，专家认为临床试验中有希望的候选疫苗是Sanofi Pasteur/VaxGen和Ad5。在泰国开展的Sanofi Pasteur是第一个“基于团体”的致敏强化研究，第一个美国政府赞助的Ⅲ期研究，也是目前志愿者队伍最庞大的一个，拥有16000名志愿者。

　　在泰国举行的HIV疫苗试验被寄予厚望

　　Merck公司的Ad5疫苗目前还处于大规模的原理测试阶段，这是第一个大规模的HIV疫苗原理测试，在艾滋病病毒疫苗试验网络（HVTN）的指导下展开。截止2006年7月31日，已经有2079人参加了此试验，其中1/3为女性，这些志愿者分布于美国、加拿大、海地、多米尼加共和国、波多黎各、牙买加、秘鲁、巴西以及澳大利亚。

　　放眼全球范围，更多的候选药物正处于临床前测试及小型阶段和试验阶段。已经取得的结果，基本上都让人失望。有人预言，也许最终的出路还是要回到抗体反应上来，但需要找到更好的病毒包膜。

　　HIV疫苗研究近几年在公众策略上已经有了长足进展，得到了更广泛的支持。如美国国家卫生研究院（national institute of health）决定出资让杜克大学的Barton Haynes领衔的HIV/AIDS疫苗免疫中心集中力量放手一搏，这支信誓旦旦地发出了打倒拦路虎宣言的组合，是一支由精英组成的综合研究团队：阿拉巴马大学的George Shaw，他的专项是急性或早期HIV感染中的抗体反应；Joe Sodroski，对HIV包膜缩合物结构了如指掌；Norman Letvin，他在短尾猴身上用SIV病毒做了很多工作。他们能否带来转机？就让时间说明一切吧。

　　世界为何需要HIV疫苗？

　　目前的艾滋病防范受到了各种条件的制约：在性别上的不平衡，女性尚无保护自身免受感染的方法（这一情况随着女用安全套和杀菌剂的开发推广会得到部分改善）；预防用品的供应不规范；知识和可获得的东西并不能改变人的行为方式，比如谁都知道抽烟有害健康，但全世界的烟民并不因此减少，同样，想要让他们那些艾滋病高危人群发生持续的行为改变非常困难。

　　部分有效HIV疫苗

　　目前有两种方式定义部分有效HIV疫苗，第一种定义相对容易理解，就是能够在一定人群中对部分人起到保护作用、而对另外一部分人没有明显作用的疫苗，这种情况是可能发生的，人的免疫系统受到许多因素的影响，因此也影响到人对疫苗的反应能力。比如早期Salk公司生产的脑灰质炎疫苗，就只有60%的有效性。另一种定义就是，这种疫苗不能完全起到阻止病原体的作用，但是可以降低疾病的破坏程度。

　　在目前的HIV疫苗研制领域，后一种定义下的品种得到了更多关注，这是因为目前进行临床试验的大多数候选疫苗都致力于引起细胞免疫，这种免疫只有在 HIV侵入人体并且感染了目标细胞之后才能被激发。所以，疫苗无法在第一时间将HIV病毒阻止从而避免感染，却是在感染了之后设法增强免疫系统的能力，去和病毒作斗争，它通过降低病毒活性和保护HIV进攻的人体免疫细胞（CD4＋T细胞）等来实现控制病毒的数量增长。

　　部分有效疫苗可以让感染者活得更长，延迟他们不得不进行药物治疗的时间。病毒携带数少的人具有的感染能力也更低，这对于防止大范围的HIV流行至关重要。

　　本文已刊发于《新发现》杂志