系统性硬化症发病机制涉及以下多方面，包括：

　　1.免疫系统活化：免疫反应异常主要表现为患者体内产生大量特异性自身抗体。免疫学检测示血清抗核抗体阳性率达90%以上，核型为斑点型和核仁型。特异性自身抗体包括抗着丝点抗体及抗Scl-70抗体，除此之外还包括抗RNA多聚酶抗体和抗RNP抗体等。约30%病例的类风湿因子阳性.约50%病例有低滴度的冷球蛋白血症。

　　2.细胞因子表达异常：多种细胞因子在系统性硬化症的病程中起作用，形成严格的调节网络，而且关键的细胞因子随病程的变化而变化，对系统性硬化症发病至关重要。

　　(1)转化生长因子β(TGFβ)和Smad信号：转化生长因子β家族成员在系统性硬化症的发病中起着重要的作用。在系统性硬化症动物模型中，对抗转化生长因子β抗体及敲除转化生长因子β可阻止纤维化进展。转化生长因子β促进细胞外基质蛋白产生，包括多种胶原、纤维结合素、蛋白聚糖和葡糖胺聚糖。转化生长因子β与转化生长因子β R复合物结合引起Smad2和Smad3磷酸化，且与Smad4形成异侧的复合物，转运至细胞核，引起基因的转录而促进纤维化。

　　(2)结缔组织生长因子(CTGF)：结缔组织生长因子是一种由转化生长因子β诱导产生的重要细胞因子。是一种促有丝分裂剂，与血小板生长因子相关，且由内皮细胞产生。结缔组织生长因子促进成胶原细胞增殖、细胞外基质沉积和胶原沉积，与转化生长因子β发挥协同作用。

　　(3)肿瘤坏死因子(TNF)α：曾有报道，在系统性硬化症患者的血清、皮肤、支气管肺泡灌洗液及其他组织中的肿瘤坏死因子及可溶性肿瘤坏死因子受体水平都增高。肿瘤坏死因子α 阻止胶原产生及影响I、Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白的mRNA表达水平。

　　(4)白细胞介素(IL)家族：白细胞介素-4也可在成胶原细胞中刺激胶原的产生。系统性硬化症患者的血浆和外周血单核细胞的白细胞介素-4水平升高，且系统性硬化症患者的肺脏标本(肺泡灌洗液细胞和开放式肺活检)中，也发现白细胞介素-4水平升高。

　　3.成纤维细胞异常：本病的特异性改变是胶原产生过多及细胞外基质成分如氨基多糖、纤维连接蛋白的沉积，提示本病与成纤维细胞异常相关。在细胞外基质中，I型胶原沉积增加导致系统性硬化症的纤维化。纤维连接蛋白可激活基质金属蛋白酶，并加剧组织中炎症浸润。

　　4.血管异常：系统性硬化症中血管反应性的异常可使雷诺现象和肾脏及皮肤发生硬化的风险增加。而且，分子介导的血管收缩与系统性硬化症的临床表现的生物学特征有相关性。例如，内皮素(ET)家族及受体内皮素A、内皮素B，肾素-血管紧张素系统成员[如血管紧张素转换酶(ACE)]和一氧化氮合酶等，都可能影响血管内皮细胞的反应性，进而造成血管内皮细胞损伤，内膜增生，加重缺血。