有实力挑战全球第二热销处方药波立维的抗血栓新药普拉格雷，寻求美国FDA上市批准之路坎坷；Rivaroxaban亦未获得美国FDA的通行证。

　　礼来和第一三共开发的抗血栓新药Prasugrel是潜在的重磅药。自美国FDA顾问委员推荐批准其上市后，华尔街和礼来对该药的未来充满期盼。但是，礼来雄心勃勃的上市促销计划或许会有变数。

　　在美国FDA即将批准该药的前夕，一位参与Prasugrel早期临床试验、来自马里兰州约翰·霍普金斯大学的医学专家Victor Serebruany写信给美国FDA，要求停止审核Prasugrel，并要求礼来补做新的临床试验，进行低剂量的临床试验。

　　Serebruany在给美国FDA局长玛格丽特·汉堡的信中指出，10mg剂量的Prasugrel会导致过量出血，提议应该降低至5mg剂量，并重新进行药物临床试验。

　　据了解，礼来首次递交Prasugrel的NDA申请是在2008年1月。今年2月，美国FDA顾问小组开会商讨后建议批准Prasugrel上市，美国FDA内部的审查意见也是比较积极肯定的。但是，美国FDA至今还没有作出批准Prasugrel上市的决定。 无独有偶，强生抗血栓药亦遭遇美国FDA打回票，亦未采纳顾问小组的意见。

　　顾问小组权重降低?

　　尽管美国FDA咨询顾问小组在今年3月22日以15∶2的投票表决赞成批准强生的实验性抗血栓药物Rivaroxaban上市，但美国FDA最终还是没有采纳专家们的意见，未发放销售许可证。

　　Rivaroxaban用于减少患者在膝和髋关节置换手术后的几周内血栓形成的危险，已在欧洲上市，由拜耳负责销售，在欧洲的商品名为Xarelto。之前强生一直在寻求该药在美国市场的上市批准。

　　强生表示，会在评价美国FDA信函之后，尽快就信中所涉及的问题作出回复，并有足够的信心向美国FDA进一步提供Rivaroxaban在临床价值和风险控制方面的证据和资料。此外，强生对外披露，美国FDA并未要求强生进行新的临床研究。

　　Cowen & Co投资公司股票分析师Sara Michelmore表示，美国FDA目前对Rivaroxaban的担忧还挥之不 去，主要原因是最近完成的一项名为Atlas的临床研究中，该药涉及肝脏损害的用药风险问题，这使得美 国FDA需要用更多的时间审查相关数据。Sara Michelmore预计该药或许能在今年年底获得批准，但也可 能拖延更长时间，如果美国FDA希望从目前的临床试验中获取更多的安全数据。目前仍在进行的临床试验，主要是看Rivaroxaban在更高剂量和更长使用期时的效果和安全性。

　　美国FDA通常会采纳咨询顾问小组的意见。但是，最近几宗审批案，美国FDA还是选择由自己做决 定。例如，去年美国FDA拒绝先灵葆雅的Sugammadex用于治疗外科病人的疼痛，尽管此前顾问小组一致建 议该药上市;美国FDA也没有采纳顾问小组针对强生静脉注射抗生素Doribax和牛皮癣治疗用药Ustekinumab的推荐上市意见。#p#副标题#e#

　　利益冲突惹的祸?

　　礼来在新药申请资料中，有一项涉及13,000多位病人的临床试验。该临床试验的目的是证明Prasugrel在治疗心脏病患者和防止危及生命的血凝块的临床价值方面优于百时美施贵宝和赛诺菲安万特热销的药物波立维(氯吡格雷)。

　　但是，临床试验表明，Prasugrel在治疗部分患者时有较高的出血风险。美国FDA审查的研究显示，与波立维相比，Prasugrel可防止额外的20起心脏病发作事件和2起心血管有关的死亡，但同时可能导致2起致命的出血事件和4起危及生命的出血事件。

　　Serebruany在信中还就波立维和Prasugrel在临床试验中是如何提供给患者、临床比较试验是否公平等问题提出了一些疑虑。信中还提及，使用Prasugrel带来的心脏病发作减少的益处，是由于减少了非致命性心脏病发作，而某些类型的心脏病发作的定义在临床试验开始后发生了改变。

　　上个月，参与Prasugrel临床试验的研究者们再度对数据进行了分析。根据新的心脏病发作标准，研究者发现，与波立维相比，服用Prasugrel仍可降低心脏病发作率，尽管降低的幅度要比原来观察到的低一些。Serebruany在美国FDA顾问小组的会上也发表过类似的看法，并针对该药的安全和效力提出一系列问题。

　　对此礼来表示，该公司正在进行低剂量Prasugrel的临床试验，但这项临床研究要到2011年才能得到完整的数据。

　　不过，在听证发言时，Serebruany坦承，收到过来自礼来、百时美施贵宝和赛诺菲安万特的经费。他还表示，多年来担任百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜耳和强生的顾问。因而在外人看来，Serebruany难以避嫌利益冲突。

　　抗血栓药全球市场大约有150亿美元，百时美施贵宝和赛诺菲安万特经销的波立维占据了近半壁江山。各大药厂都设法让有特色的新产品打入这个市场，但处于临床试验晚期的药物很少。此外，美国FDA审批抗血栓药物的门槛正在提高，仅仅凭借有效和安全的数据已难以获得“通行证”。必须通过临床试验的对比，显示药物在临床治疗的价值和安全性上有更好的数据才能得到美国FDA的青睐。#p#副标题#e#

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　　抗血栓药品市场浅析

　　市场上对预防和治疗血栓性疾病药物的需求量呈现出逐年增长的势头。2005年，世界抗血栓药物市场规模超过133亿美元，按目前的增长幅度及部分原研药专利期满后的销售测算，2007年，抗血栓药物市 场大约是150亿美元。到2011年，市场规模有望超过180亿美元。快速增长的动力主要源于专利保护期内 的新药。

　　抗血栓药物中的王牌产品波立维属二磷酸腺苷受体阻滞剂，由赛诺菲安万特开发。该药在北美的营 销合作伙伴是百时美施贵宝。1997年11月，美国FDA批准波立维作为抗凝药用于治疗急性冠状动脉综合征。

　　经过12年的临床使用，目前波立维已是临床上抗血小板聚集的标准治疗药物，销售一直保持良好的势头。2005年，该药在全球七大市场的销售总额达到63.45亿美元。但在2006年，受到加拿大Apotex 公司仿制药的短暂冲击，销售明显下滑。之后因为赢得专利官司，波立维重振旗鼓，销售再度大幅上扬。2007年，波立维全球销售额为73亿美元。2008年，波立维销售继续稳步上升，百时美施贵宝和赛诺菲安万特分别取得了56亿和37亿美元的销售额，销售总额达到90多亿美元，是全球第二热销处方药。今年第 一季度，波立维销售仍稳步上升。如果能继续保持这样的增长幅度，波立维或许会逼近世界处方药之王——辉瑞的立普妥。

　　不过，波立维要超过立普妥的销售记录会有难度。因为礼来的Prasugrel迟早会上市，自然会夺走部分抗血栓药市场份额。其他还有若干个新产品也会陆续上市或扩大适应症，共同分食这个市场。比如： 勃林格殷格翰开发的Pradaxa已在欧洲上市，分析师估计该药到2015年可能会有45亿美元的销售额;Xarelto 未来也会有20亿美元的年销售额。新药替代老药的趋势十分明显，往往是不可阻挡的。